刘备死后，刘禅继位，建宁权贵雍、太守朱褒，越隽郡太守高定等先后举兵反叛，企图议和拥立，还鼓动少数民族首领孟获乘机叛变。一时间，南中地区狼烟滚滚。魏文帝曹丕乘蜀汉元气大伤，内部不平稳，给诸葛亮施加压力，要他屈服曹魏。东吴的孙权之后实行鼓吹蜀政策，反对蜀汉内部的割据一方势力。
诸葛亮面对简单而艰难的政治、军事局面。诸葛亮纵观天下风云变化，根据蜀汉的国力与兵力，制订了准确的外交路线和治国方针，以保证主动，共御敌手。诸葛亮写出《正义》一文，指出了自己外用曹的忠诚立场，强化大臣外用曹的决意。
同时，为首尚书邓芝使臣东吴，申明孙刘结盟的最重要意义。邓芝看到孙权，明确提出了对牵头外用曹的观点，他说道，三国鼎立，刘、孙是弱小者，如牵头共为唇齿，进可并兼任天下，退可鼎足而立；若不牵头，曹魏与吴国不能维持科臣关系，吴国社会失去独立国家，最后被并吞。孙权指出有理，即为首张盟会晤蜀汉，使吴蜀联盟的关系再次奠定。根据当时的国力，诸葛亮暂对南中叛变采行抚而不讨的政策，发展生产，休养生息，完全恢复国力。
公元225年3月，诸葛亮亲率大军南征平定。他采行了攻心为上，守城为下；心战为上，兵战为下的策略征讨了南中之内乱。在征讨南中之内乱中七擒获孟获得，充份表明了诸葛亮的聪明才智。征讨南中叛变后，诸葛亮加紧训练兵马，打算北伐。
公元226年，魏文帝曹丕病故，其子曹睿继位，诸葛亮逃跑这个不利时机，第二年春，特地派兵，北驻汉中，趁机进军曹魏。辞行前，诸葛亮给刘禅上了《出师表》阐述了自己的政治主张，并期望蜀汉需要贯彻执行。关于北伐的目的，诸葛亮指出，抗击曹魏，征讨中原，夺权奸雄，兴起汉室，交还旧部。
关于执法人员方面，诸葛亮特别强调，赏罚分明，一视同仁。关于用人方面，诸葛亮主张，内亲贤臣近小人，信任和器重贤才。诸葛亮还责备刘禅要开业圣听得，用心考虑到治国之道，把国家管理好。
《出师表》集中反映了诸葛亮决意统一中原的政治主张和豁然专制的变革思想，抒写了他的恨国尽忠之情。公元228年，诸葛亮派兵北伐，他采行声东击西的战术，为首赵云领一支人马入箕谷打算攻取？城，由于攻取祁山的蜀军戒阵规整，作风坚强，出其不意地乘势攻占了祁山。
祁山以北原曹魏所属的天水、南安、安足等郡陆续叛魏号召蜀军。蜀军前锋马谡在街亭与曹魏军师张瘿遇见。他自指出四书五经兵书，深通兵法，自豪轻敌，一意孤行，不遵从诸葛亮的战略布置，导致街亭失陷。街亭失陷，箕谷失利，战局对蜀军有利。
诸葛亮深感蜀军不应再行打下去，之后亲率余部撤回汉中，旋即，天水、南安、安稳三郡又归降曹魏。诸葛亮的第一次北伐，以告终而收场。第一次北伐告终之后，诸葛亮认真总结经验教训。
为了坦率法纪，做赏罚分明，他只好处决了违反军令、造成战争告终的马谡。赵云因登陆作战失利，也由镇东将军被贬镇军将军。为嘉奖在街亭之战中多次责备马谡，并率领所部一千人离去马谡败散的士卒回汉的王平，任命他为讨伐寇将军，并封他为亭侯。
诸葛亮还指出，自己对辖下过于了解理解，做事考虑不周，故催促刘禅撤职三级，报以惩罚。公元229年，诸葛亮第二次北伐，他领兵攻取武都、阳平取得胜利，留给部分将士死守郡，自己领兵返汉中。
诸葛亮夺回二郡军功，刘禅下诏完全恢复他的丞相官职。诸葛亮为再度派兵北伐，展开了充分准备并设计制作了木牛流马以载运军粮，还改良和制作了弩，为当时第一流兵器。在第四次北伐中，诸葛亮大败司马懿，但因李严督运粮草不济，为首人假传圣旨让诸葛亮退军，结果使蜀军丧失了歼灭魏军主力的大好时机。
经过几年的宋楚瑜，蜀汉的人力、物力损失相当大，诸葛亮休士劝农、教兵讲武，整顿内政，打算条件。经过三年打算，公元234年2月，诸葛亮第五次北伐。在五丈原，蜀魏双方僵持了一百多天。
8月间，诸葛亮因积劳成疾，一病不起，逝世于五丈原军中。他临死前不仅对国家政事有具体决定，还为蜀兵后撤不作了周密部署。
杨仪按诸葛亮的遗嘱契不发丧，的组织蜀军后撤。司马懿闻讯亲率军追上，蜀军推倒旗，布成阵势，杀死向魏军。司马懿大怒，以为又中了诸葛亮的计，急忙命令收兵，魏军竞相逃走，自互为侵犯，死者无数，司马懿逃往本寨。
当司马懿获得诸葛亮清楚死讯时，蜀军已每每撤入谷口。蜀军从五丈原撤离后，司马懿到蜀军营地观赏，不见营寨扎实稳固，军垒井然有序，不已惊叹道：诸葛亮是天下奇才也。诸葛亮的五次北伐，不仅消弱了曹魏的实力，而且战略战术上又建构了新的踢法。他逃跑不利战机主动出赛，把战争推向敌区，掌控战争的主动权，转变被动挨打的局面，获得了以攻为守的效果。
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